⏳ Langzeitstudien - Selbstlerntext - Zeit- & Langzeitstudien

Zeit- und Langzeitstudien bilden das Rückgrat der modernen epidemiologischen Forschung und ermöglichen die systematische Untersuchung von Krankheitsverläufen, Behandlungseffekten und Gesundheitsdeterminanten über längere Zeiträume hinweg. Mit dem Inkrafttreten des Gesundheitsdatennutzungsgesetzes (GDNG) am 26. März 2024 hat Deutschland einen bedeutenden Schritt zur besseren Nutzung von Gesundheitsdaten für die Langzeitforschung unternommen. Diese Entwicklung eröffnet neue Möglichkeiten für die systematische Analyse zeitlicher Entwicklungen und Veränderungen in der Gesundheitsversorgung und schafft die Grundlage für evidenzbasierte Erkenntnisse zur Verbesserung der Patient:innenversorgung.

1. Grundlagen und Definitionen longitudinaler Studien

In Langzeitstudien sind die Beobachtungen einer Person über die Zeit nicht voneinander unabhängig, und daher ist es notwendig, spezielle statistische Techniken anzuwenden, die der Tatsache Rechnung tragen, dass die wiederholten Beobachtungen jeder Person korreliert sind.

Die Definition longitudinaler Studien impliziert, dass statistische Techniken wie Überlebensanalysen streng genommen nicht zu den longitudinalen Datenanalysetechniken gehören, da die Ergebnisvariable im Allgemeinen ein irreversibles Endpunkt ist und daher nur bei einer Gelegenheit gemessen wird. Nach dem Auftreten eines Ereignisses werden keine weiteren Beobachtungen an diesem bestimmten Subjekt durchgeführt.

Der Hauptvorteil einer Langzeitstudie gegenüber einer Querschnittsstudie besteht darin, dass die individuelle Entwicklung einer bestimmten Ergebnisvariable über die Zeit untersucht werden kann. Zusätzlich kann die individuelle Entwicklung einer bestimmten Ergebnisvariable mit der individuellen Entwicklung anderer Variablen in Beziehung gesetzt werden.

2. Typen longitudinaler Studiendesigns

Prospektive Kohortenstudien

Forscher:innen rekrutieren eine Stichprobe von Teilnehmer:innen und verfolgen sie über die Zeit hinweg, von der Gegenwart in die Zukunft. Zu vorher festgelegten Zeitpunkten werden Charakteristika gemessen, um die Beziehung zwischen der Kohorte und dem Studienergebnis zu verstehen.

Die primäre Stärke des prospektiven Kohortendesigns liegt darin, dass es Forscher:innen ermöglicht, die Anzahl neuer Fälle zu bestimmen, die über die Zeit auftreten (Inzidenz). Die Messung der Prädiktorvariablen vor dem Auftreten des Ergebnisses stärkt die Fähigkeit, die Sequenz von Ereignissen zu bewerten und die kausale Basis einer Assoziation zwischen den Prädiktorvariablen und dem Ergebnis zu schließen.

Eine Limitation dieses Designs ist, dass es eine große Stichprobengröße erfordert. Zusätzlich können die Kosten für die Durchführung der Studie hoch sein in Bezug auf Teilnehmerrekrutierung, Anzahl der Mitarbeiter für die Forschung und Sammlung, Speicherung und Analyse der Ergebnismessungen.

Retrospektive Kohortenstudien

RIn retrospektiven Kohortenstudien werden zwei Gruppen retrospektiv identifiziert und "prospektiv" verglichen: Eine Kohorte gesunder Probanden wird in zwei Gruppen unterteilt - eine, die einem gegebenen Faktor ausgesetzt war, und eine andere, die demselben Faktor nicht ausgesetzt war.

Die Vorteile retrospektiver Kohortenstudien sind, dass sie weniger teuer durchzuführen sind als Kohortenstudien und sofort durchgeführt werden können, weil sie retrospektiv sind. Aufgrund dieses letzteren Aspekts ist ihre Limitation: schlechte Kontrolle über den Expositionsfaktor, Kovariaten und potenzielle Störfaktoren.

Panel-Studien

Drei Bedingungen sind essentiell für effektive Panel-Datenanalyse: 1) eine ausreichend lange Zeitreihe mit einer substanziellen Anzahl von Beobachtungen zu haben, 2) Messungskonsistenz über die Zeit sicherzustellen, und 3) ein bedeutungsvolles Modell für die Auswahl von Elementen aus der Zielpopulation zu verwenden.

Panel-Daten können als Messungen an einer Variablen für dieselben (Gruppen von) Individuen zu einer Anzahl aufeinanderfolgender Zeitpunkte beschrieben werden. Es ist sehr natürlich, das Konzept der Hierarchie auf diese Art von Daten zu erweitern, da wiederholte Messungen inhärent abhängige Antworten sind: sie können als innerhalb von Individuen verschachtelt betrachtet werden.

Wiederholte Messungen

Das am besten entwickelte Design ist die Studie mit wiederholten Messungen, bei der Expositionen und Gesundheitsstatus zu einem Basis-Zeitpunkt bestimmt und während einer Nachbeobachtungsperiode neu bewertet werden.

Wiederholte Messungsstudien teilen das identische Design mit prospektiven Kohortenstudien. Der Unterschied zwischen beiden liegt im Allgemeinen in der Natur der Gesundheitsergebnisse, die mit diesen Ansätzen untersucht werden: Krankheitsinzidenz oder Mortalität bei prospektiven Kohortenstudien und Krankheitssymptome und physiologische Parameterveränderungen bei Studien mit wiederholten Messungen.

3. Überlebensanalyse und Ereigniszeitanalyse

Grundlagen der Überlebensanalyse

Das Ziel der Inferenz für Überlebensanalyse ist dann die Zeit zwischen einem Ursprung und einem Ereignis. Sie wird in der aktuellen medizinischen Forschung weit verbreitet in klinischen Studien verwendet, um die Wirkung einer Behandlung zu bewerten, oder in der Krebsepidemiologie, um eine große Vielfalt von Krebsüberlebensmaßen zu bewerten.

Sie wird normalerweise durch die Überlebenswahrscheinlichkeit ausgedrückt, die die Wahrscheinlichkeit ist, dass das interessierende Ereignis nicht bis zu einer Dauer t aufgetreten ist. Ein wichtiger Aspekt der Überlebensanalyse ist die Zensierung, die auftritt, wenn am Ende der Nachbeobachtung einige der Individuen das interessierende Ereignis nicht hatten und somit ihre wahre Zeit bis zum Ereignis unbekannt ist.

Das Kaplan-Meier-Verfahren wird verwendet, um Daten basierend auf der Überlebenszeit zu analysieren. Das Kaplan-Meier-Verfahren wird zur Analyse zensierter und unzensierter Daten für die Überlebenszeit verwendet. Es wird auch verwendet, um zwei Behandlungsgruppen bezüglich ihrer Überlebenszeiten zu vergleichen. Die Kaplan-Meier-Technik ist die univariate Version der Überlebensanalyse.

Cox-Regression ermöglicht es Forscher:innnen, Prädiktorvariablen (Kovariaten) in die Modelle einzubeziehen. Cox-Regression wird korrekt mit zensierten Fällen umgehen. Sie ermöglicht die Untersuchung der Auswirkungen kontinuierlicher Kovariaten und die Beziehung zwischen einem Ereignis und möglichen erklärenden Variablen.

4. Herausforderungen und Bias-Quellen

Attrition und Verlust zur Nachbeobachtung

Attrition bedroht die interne Validität von Kohortenstudien. Epidemiologen verwenden verschiedene Imputations- und Gewichtungsmethoden, um Bias aufgrund von Attrition zu begrenzen. Die Fähigkeit dieser Methoden, Attrition-Bias zu korrigieren, wurde jedoch getestet. Mit Daten, die nicht MAR (Missing at Random) oder MCAR (Missing Completely at Random) sind, können Imputations- und Gewichtungsmethoden Attrition-Bias möglicherweise nicht effektiv reduzieren.

Verlust zur Nachbeobachtung ist in den meisten Kohortenstudien problematisch und führt oft zu Bias.  Bei Beobachtungen, die durch einen MNAR-Mechanismus (Missing Not at Random) zur Nachbeobachtung verloren gingen, fanden die Autoren ernsthaft verzerrte Schätzungen der Odds Ratios mit niedrigen Verlustraten zur Nachbeobachtung.

Verlust zur Nachbeobachtung in Kohortenstudien tritt selten zufällig auf. Daher sollte man bei der Planung einer Kohortenstudie annehmen, dass Verlust zur Nachbeobachtung MNAR ist, und versuchen, die höchstmögliche Nachbeobachtungsrate zu erreichen.

Selektive Attrition

Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Generalisierbarkeit longitudinaler Vergleiche auf Individuen mit relativ hohen Niveaus kognitiver Funktionsfähigkeit beschränkt sein kann, aber dass die Raten kognitiver Veränderung für Individuen, die verschiedene Anzahlen longitudinaler Gelegenheiten abschließen, nahezu vergleichbar sind.

Die Reduktion von Bias aufgrund systematischer Attrition in Langzeitstudien kann durch multiple Imputation erreicht werden. Aufgrund der Tendenz der Teil:innen, nicht zufällig auszufallen, können Verzerrungen in longitudinalen Studien auftreten. Multiple Imputation kann diese Verzerrungen reduzieren, besonders mit dem korrekten Verständnis der Attrition-Mechanismen.

Panel-Konditionierung

Panel-Konditionierung kann auftreten, wenn dieselben Umfrageteilnehmer:innen wiederholt über die Zeit befragt werden. Panel-Konditionierung kann zu potenziell positiven oder negativen Einflüssen auf wiederholte Messungen führen. Zum Beispiel kann Panel-Konditionierung die Genauigkeit von Schätzungen verbessern, wenn Respondenten Zeit haben, über das erfragte Thema nachzudenken. Panel-Konditionierung kann jedoch auch möglicherweise die Datenqualität und Genauigkeit von Umfrageschätzungen verringern, wenn die Panelisten ihre wahren Einstellungen und Verhaltensweisen aufgrund der Exposition gegenüber dem Thema in vergangenen Umfragen ändern.

Konditionierungseffekte können messbar sein, wenn Umfragefragen innerhalb wenig mehr als einem Monat wiederholt werden, aber nicht, wenn sie nach einem Jahr wiederholt werden. Die zufällige Zuteilung von Panelisten zur Behandlungsgruppe zusätzlicher Umfragen oder zur Kontrollgruppe ohne zusätzliche Umfragen ermöglicht es, die kausale Wirkung der zusätzlichen wöchentlichen Umfragen zu untersuchen.

Recall Bias und zeitvariierende Expositionen

Recall Bias ist möglich in einer prospektiven Kohortenstudie, wenn der Expositionsstatus vorübergehend ist und periodisch erinnert werden muss, und die Ermittlung nach Symptombeginn auftritt. Ohne Echtzeit-Überwachung der Expositionsberichterstattung kann die Bewahrung der zeitlichen Exposition-Krankheit-Beziehung - eine implizite Annahme des prospektiven Kohortenstudiendesigns - besonders schwierig sein, wenn vorübergehende Expositionen longitudinal untersucht werden.

Recall Bias, auch bekannt als retrospektiver Bias, entsteht, wenn die Erinnerungen der Studienteilnehmer:innen an vergangene Ereignisse oder Expositionen verzerrt oder unvollständig sind. Dieser Bias-Typ kann die Validität und Zuverlässigkeit von Studienergebnissen erheblich beeinträchtigen und zu falschen Schlussfolgerungen und möglicherweise fehlgeleiteten öffentlichen Gesundheitsinterventionen führen.

Zeitabhängige Konfundierung

Longitudinale Studien, in denen Expositionen, Konfunder und Ergebnisse wiederholt über die Zeit gemessen werden, haben das Potenzial, kausale Schlussfolgerungen zu ermöglichen. Die Verwendung standardmäßiger Regressionsmodelle für die Analyse von Kohortenstudien mit zeitaktualisierten Messungen kann zu verzerrten Schätzungen von Behandlungseffekten führen, wenn zeitabhängige Konfunder vorhanden sind, die durch vorherige Behandlung beeinflusst wurden.

Eine Kovariate ist ein zeitabhängiger Konfunder, wenn sie vorhersagt: 1. zukünftige Behandlung und 2. zukünftiges Ergebnis, bedingt durch vergangene Behandlung. Wenn vergangene Behandlung den aktuellen Kovariaten-Wert vorhersagt (z.B. wenn die Kovariate auf dem kausalen Pfad zwischen Behandlung und Ergebnis liegt), werden standardmäßige Überlebensanalysen mit zeitaktualisierten Behandlungseffekten verzerrte Behandlungseffektschätzungen geben.

5. Validität und Reliabilität in Langzeitstudien

Bedrohungen der Validität

In allen Studien gesundheitsbezogener Probleme und ihrer Auswirkungen auf das Wohlbefinden bedrohen Forschungsdesign-Probleme die Validität der Ergebnisse. Dies ist besonders so in einer Langzeitstudie, die im Wesentlichen aus der Spannung zwischen der Aufrechterhaltung der Teilnehmer:innen-Compliance und der Beibehaltung der Forscher:innen-Objektivität stammt. Eine solche Spannung kann verschärft werden, wenn Messungen abhängiger Variablen wie Selbstwertgefühl zusammen mit der Sammlung physischer Daten verwendet werden, die für die Studie wesentlich sind.

Messungsinvarianz

Longitudinale Modelle von Reliabilität und Validität ermöglichen es, dass sich Reliabilität und Validität als Funktion der Zeit ändern. Messungen werden in separate Parametersätze zerlegt, die Reliabilität und die Funktion der Veränderung darstellen. Zusätzlich können Konstanz und Veränderung getrennt von Reliabilität und Validität angesprochen werden, da sie in den Modellen separat parametrisiert sind.

Die Sicherstellung der Reliabilität und Validität von Daten, die während Langzeitstudien gesammelt werden, ist essentiell für aussagekräftige Schlussfolgerungen. Die erweiterte Dauer und wiederholte Messungen stellen einzigartige Herausforderungen dar, die spezialisierte Methodologien erfordern, um die Datenintegrität während der gesamten Studienperiode aufrechtzuerhalten.

6. Methodische Innovationen und zukünftige Entwicklungen

Die Zukunft der Zeit- und Langzeitstudien liegt in der Integration mit neuen Digital Health Technologies. Wearables, mobile Health Apps und Internet-of-Things-Devices ermöglichen die kontinuierliche Erfassung von Gesundheitsparametern außerhalb traditioneller Versorgungsstrukturen. Diese Entwicklung erfordert neue Ansätze für das Datenmanagement, die Qualitätssicherung und den Datenschutz.

KI-Methoden eröffnen neue Möglichkeiten für die Analyse von Langzeitdaten. Machine Learning kann komplexe Muster in großen Datensätzen identifizieren, Prognosemodelle entwickeln und zur automatisierten Qualitätssicherung beitragen. Natural Language Processing kann unstrukturierte Daten wie Freitexte in longitudinalen Aufzeichnungen systematisch auswerten.

Adaptive Studiendesigns ermöglichen Modifikationen der Studienparameter basierend auf Zwischenergebnissen, ohne die wissenschaftliche Integrität zu kompromittieren. Diese Ansätze sind besonders wertvoll für Langzeitstudien, die sich über Jahre oder Jahrzehnte erstrecken und Anpassungen an veränderte wissenschaftliche Standards oder technologische Möglichkeiten erfordern.

7. Rechtliche Rahmenbedingungen und Datenschutz

Das GDNG schafft neue Möglichkeiten für die Nutzung von Gesundheitsdaten in Langzeitstudien. Das Forschungsdatenzentrum Gesundheit beim BfArM kann pseudonymisierte Daten verschiedener Quellen für Forschungszwecke verknüpfen. Die dezentrale Datenhaltung bleibt ein Grundprinzip: Daten bleiben am bisherigen Ort gespeichert und werden zur Verknüpfung lediglich für den jeweiligen Forschungsantrag zusammengeführt.

Das Opt-Out-Verfahren für ePA-Daten stellt eine wesentliche Neuerung dar. Daten aus der elektronischen Patientenakte werden automatisch für die Forschung verfügbar gemacht, wobei Versicherte dieser Datenfreigabe jederzeit widersprechen können. Diese Regelung erhöht das Potenzial für umfassende Langzeitstudien erheblich.

Das GDNG führt ein Forschungsgeheimnis bei der Nutzung von Gesundheitsdaten ein. Die missbräuchliche Verarbeitung von Forschungsdaten kann zukünftig strafrechtlich verfolgt werden. Diese Bestimmung stärkt das Vertrauen in die Forschungsdatennutzung und schützt sowohl Forscher:innen als auch Studienteilnehmer:innen vor Datenmissbrauch.

Longitudinale Studien erfordern besondere ethische Überlegungen bezüglich der informierten Einwilligung, da sich Forschungsfragen und -methoden über die Studienlaufzeit entwickeln können. Die kontinuierliche Einwilligung und das Recht auf Widerruf müssen über lange Zeiträume gewährleistet werden.

8. Best Practices und Qualitätssicherung

Die Projektleitung sollte daran denken, dass die Durchführung einer groß angelegten prospektiven Kohortenstudie ein angemessenes Projektmanagement erfordert. Forscher:innen sollten Strategien entwickeln, um die ordnungsgemäße Nachbeobachtung von Individuen zu den bestimmten Zeitintervallen sicherzustellen. Ein Computerprogramm sollte zu Beginn der prospektiven Studie eingerichtet werden.

9. Schlussfolgerungen

Zeit- und Langzeitstudien stellen unverzichtbare Werkzeuge für die moderne Gesundheitsforschung dar und ermöglichen die systematische Untersuchung von Veränderungen und Entwicklungen über längere Zeiträume hinweg. Das GDNG hat wichtige rechtliche Grundlagen für die bessere Nutzung von Gesundheitsdaten in Deutschland geschaffen und das Potenzial für umfassende longitudinale Analysen erheblich erweitert.

Die erfolgreiche Durchführung von Zeit- und Langzeitstudien erfordert fundierte methodische Kenntnisse, sorgfältige Planung und die Berücksichtigung vielfältiger Herausforderungen wie Attrition, zeitabhängige Konfundierung und Messungsinvarianz. Die Entwicklung standardisierter Methoden, die Integration neuer Technologien und die Anwendung fortgeschrittener statistischer Verfahren wie hierarchische Modelle und Zeitreihenanalyse sind entscheidend für die Zukunft der longitudinalen Forschung.

Die Kombination verschiedener Studiendesigns - von prospektiven und retrospektiven Kohortenstudien über Panel-Studien bis hin zu Zeitreihenanalysen - ermöglicht es, komplexe Gesundheitsfragen aus verschiedenen Perspektiven zu beleuchten. Nur durch die systematische Anwendung methodisch rigoroser Ansätze können Zeit- und Langzeitstudien ihr volles Potenzial für die Verbesserung der evidenzbasierten Medizin und der Gesundheitsversorgung entfalten.

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Kontakt: dimruhr@uni-wh.de

Website: https://dim-ruhr.de

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